国产盐酸西替利嗪片综述

摘　要　目的：研究国产盐酸西替利嗪片的人体药代动力学和相对生物利用度。方法：选择8名男性健康志愿者，采用反相高效液相色谱法，以紫外229 nm为检测波长，测定了单剂量(10 mg)口服国产盐酸西替利嗪片和进口盐酸西替利嗪片在人体内的西替利嗪浓度。结果：盐酸西替利嗪的体内动态过程呈一级吸收的二房室开放模型，国产片和进口片的cmax分别为（316.71±39.66）和（314.80±31.79） ng/ml，tmax分别为（0.72±0.09 ）和（0.72±0.09） h，t1/2β分别为（10.71±3.06）和（9.95±2.41） h，AUC0～∞分别为（2 728.52±356.06）和（2 753.01±360.33） ng*h/ml。结论：国产盐酸西替利嗪片剂的相对生物利用度为（99.50±8.89）％；选择cmax和AUC0～∞进行三因素方差分析与双单侧 t检验，结果表明国产片和进口片两种制剂具有生物等效性。


　　关键词：盐酸西替利嗪；药代动力学；生物利用度

　　西替利嗪(cetirizine)是第一代抗组胺药物羟嗪的活性羧酸衍生物，分子结构中的两性离子特征使其无明显的中枢抑制作用，临床主要用于防治过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹、过敏性哮喘和特异性皮炎等疾病［1,2］。目前，有关盐酸西替利嗪临床药代动力学资料，国外学者已进行了众多的研究，涉及新生儿、幼儿、儿童、青年、老年及一些临床病例等不同群体［3～7］。国内江苏连云港制药厂首先研制了盐酸西替利嗪片，为了评价国产盐酸西替利嗪片在健康人体内的药代动力学和生物利用度，本研究建立了血浆中西替利嗪的反相离子对高效液相色谱（RP-IP-HPLC）测定新方法, 并对国产盐酸西替利嗪片(CET)和进口盐酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)进行了药代动力学和相对生物利用度研究，以三因素方差分析和双单侧t检验评价两种制剂的生物等效性，为临床应用提供实验依据。

1　材料和方法
1.1　仪器与试药　Waters高效液相色谱仪：Waters 510泵，Waters 486紫外检测器，Maxima 820色谱工作站。Rheodyne 7125型六通进样阀，配以50 μl定量管。盐酸西替利嗪标准对照品与CET片(规格10 mg/片,批号960520)均由江苏连云港制药厂提供；ZYR包衣片(规格10 mg/片,批号96A26/A)由比利时UCB公司生产。乙腈、磷酸、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸钠（SDS）等实验试剂均为国产分析纯，水为重蒸馏水。　　　
1.2　色谱分离条件　分析柱为Waters Nava-Pak C18(150 mm×3.9 mm ID,4 μm)色谱柱；流动相为乙腈∶磷酸二氢钠(0.02 mol/L)∶三乙胺(50∶50∶0.15, pH 3.15)，内含SDS 0.007 mol/L；流速 1.0 ml/min；检测波长 229 nm；柱温25℃。
1.3　血浆样品预处理　精密吸取血浆样品0.5 ml，置于10 ml具塞离心管中，加入pH 5.5枸橼酸钠缓冲液0.5 ml和乙酸乙酯5 ml，涡旋振荡 2 min，3 500 r/min离心5 min。分取乙酸乙酯层4 ml，置于另一10 ml具塞离心管中，加1.7％磷酸溶液100 μl反提，3 500 r/min离心5 min后，吸取磷酸溶液50 μl进样分析。
1.4　体内分析方法学评价　取健康人空白血浆共6份，精密添加盐酸西替利嗪标准对照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0，200.0，400.0 ng/ml的盐酸西替利嗪标准血浆样品系列。按血浆样品预处理步骤和RP-HPLC测定方法进行操作，以测得的血浆中西替利嗪峰高（Y）为纵坐标，相应的浓度(c)为横坐标，其回归方程为：Y= 89.28 + 18.53 c， r=0.999　8（n=5）。以信噪比S/N>2计，血浆样品中西替利嗪最低检测浓度为2.5　ng/ml，最低检测限为 0.5 ng。选择25.0，100.0和400.0 ng/ml 低、中、高3种不同浓度的盐酸西替利嗪标准血浆样品以考察体内分析方法的回收率和精密度，结果盐酸西替利嗪标准血浆样品萃取回收率>70％ ,方法回收率>95％；日内相对标准差（RSD）0.05)，仅健康个体间存在差异；进一步进行双单侧t检验，结果判定CET片和ZYR片具有生物等效性。
表2　单剂量口服CET片与ZYR片10 mg后的AUC
比较与相对生物利用度计算
Tab 2　AUC comparison and relative bioavailability after
a single oral dose of 10 mg CET tablet and ZYR tablet

No. CET tablet ZYR tablet Relativebioavail No. Period AUC0～∞ Period AUC0～∞ -ability(%)
(A/ng*h*ml-1) (A/ng*h*ml-1)
A 1 2 801.65 2 2 603.01 107.63
B 1 2 602.00 2 3 021.99 86.10
C 1 2 625.30 2 2 521.28 104.13
D 1 2 569.60 2 2 787.53 92.18
E 2 3 561.62 1 3 493.68 1 01.94
F 2 2 569.92 1 2 732.12 9 4.06
G 2 2 396.47 1 2 478.54 96.69
H 2 2 701.62 1 2 385.89 113.23
± 　 　 　 　 99.50
s 　 　 　 　 8.89



3　讨　论
　　目前，文献报道盐酸西替利嗪的体内分析方法主要为HPLC法、气相色谱（GC）法和高效薄层色谱法［6～8］。本实验借鉴文献［6］中离子对技术，以常用的SDS替代相对稀少的癸烷磺酸钠作为离子对试剂,同时考虑到西替利嗪分子结构中叔氨基团易与固定相表面残留的硅醇基产生离子交换作用，选择三乙胺竞争抑制或掩蔽游离硅醇基的活性，有利于碱性药物峰形对称并缩短保留时间。血浆样品预处理采用乙酸乙酯正提和稀磷酸反提两步操作,在保证萃取回收率的前提下,使体内样品提取物色谱分离干扰减少,并在强洗脱流动相条件下使血浆样品中微量西替利嗪组分快速出峰,极大地提高了检测灵敏度。本实验所需血样仅为0.5 ml,但最低检测浓度与文献［6］相当,且为GC体内分析方法［7］最低检测浓度的1/5。
　　Desager等［4］曾对成人单剂量口服20 mg西替利嗪水溶液和儿童单剂量口服5 mg西替利嗪水溶液后的药代动力学过程进行了研究，其中成人体内西替利嗪tmax为（0.62±0.22） h，t1/2β为（8.6±2.1） h；而儿童体内西替利嗪tmax相对延长，可达（1.07±0.45）h (P<0.01),t1/2β显著缩短，仅为（4.91±0.60） h (P<0.001)。本文研究结果表明，8名男性健康志愿者单剂量口服10 mg盐酸西替利嗪片后的体内药代动力学呈现一级吸收的二房室开放模型，tmax和t1/2β与文献报道的成人盐酸西替利嗪体内过程基本一致［4，5］。CET片和ZYR片的主要药代动力学参数cmax和AUC0～∞经三因素方差分析和双单侧t检验均无显著性差异，且CET片的相对生物利用度为（99.50±8.89）％。■
作者简介：范国荣（1966-），男（汉族），博士，主管药师

范国荣（第二军医大学长海医院药学部，上海 200003）
李珍（第二军医大学长海医院药学部，上海 200003）
胡晋红（第二军医大学长海医院药学部，上海 200003）
石晶（第二军医大学长海医院药学部，上海 200003）
沈意翔（第二军医大学长海医院药学部，上海 200003）
宋洪杰（第二军医大学长海医院药学部，上海 200003）
王卓（第二军医大学长海医院药学部，上海 200003）

参考文献

［1］　Campoli-Richards DM,Buckley MMT,Fitton A. Cetirizine: a review of its pharmacological properties and clinical potential in allergic rhinitis, pollen-induced asthma,and chronic urticaria［J］. Drugs,1990,40（5）:762-781.
［2］　Pagliara A，Testa B，Carrupt PA, et al. Molecular properties and pharmacokinetic behavior of cetirizine，a zwitterionic H1-receptor antagonist［J］. J Med Chem，1998,41（6）:853-863.
［3］　Spicak V，Dab I，Hulhoven R，et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cetirizine in infants and toddlers［J］. Clin Pharmacol Ther，1997，61（3）：325-330.
［4］　Desager JP, Dab I, Horsmans Y, et al. A pharmacokinetic evaluation of the second-generation H1-receptor antagonist cetirizine in very young children［J］. Clin Pharmacol Ther，1993,53（4）:431-435.
［5］　Lefebvre RA,Rosseel MT,Bernheim J. Single dose pharmacokinetics of cetirizine in young and elderly volunteers［J］. Int J Clin Pharmacol Res,1988,8（6）:463-470.
［6］　Watson WTA,Simons KJ,Chen XY,et al.Cetirizine: a pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation in children with seasonal allergic rhinitis［J］. J Allergy Clin Immunol，1989,84（4）:457-464.
［7］　Horsmans Y,Desager JP,Hulhoven R,et al.　Single-dose pharmacokinetics of cetirizine in patients with chronic liver disease［J］.　J Clin Pharmacol, 1993,33（10）: 929-932.
［8］　Pandya KK，Bangaru RA，Gandhi TP，et al. High-performance thin-layer chromatography for the determination of cetirizine in human plasma and its use in pharmacokinetic studies［J］. J Pharm Pharmacol，1996，48（5）：510-513.